Родился в Москве в еврейской семье. Отец — военный строитель.
После окончания средней школы в 1975 году пытался поступить в Московский инженерно-строительный институт (МИСИ), но не был принят.
1976—1978 годы — на действительной военной службе в Советской армии.
После службы со второй попытки поступил в МИСИ, который окончил в 1984 году.
В 1982—1987 годах работал на инженерно-технических должностях в системе Минпромстроя СССР в Москве и Улан-Баторе.
В 1988—1990 годах — заместитель директора по производству телевизионных программ Творческого производственного объединения «Игра — техника». В 1988 году во время монтажа телевизионной программы «Весёлые ребята» в монтажной аппаратной в Сокольниках познакомился с Константином Эрнстом.
В 1990—1993 годах — директор Молодёжного творческого производственного объединения «РТВ». По сведениям журнала «Итоги», это была «серия кооперативов, занятых организацией и проведением телеконкурсов». В 1991 году «РТВ» была преобразована в рекламное агентство «Видео Интернешнл». По сведениям «Российской газеты», созданием агентства Лесин начал заниматься ещё в 1990 году, по другим данным — в 1987.
В 1993—1996 годах — начальник коммерческого отдела, заместитель генерального директора, генеральный директор телекомпании «ТВ Новости» РИА «Новости».
В 1996—1997 годах — начальник управления Президента Российской Федерации по связям с общественностью, инициатором создания которого и являлся. Считался автором слогана «Голосуй сердцем», роликов «Верю, люблю, надеюсь», «Спаси и сохрани» и еженедельных радиообращений президента Бориса Ельцина в рамках президентской кампании 1996 года.
В 1997—1999 годах — первый заместитель председателя Всероссийской государственной телевизионной и радиовещательной компании (ВГТРК).
В 1999—2004 годах — министр по делам печати, телерадиовещания и средств массовых коммуникаций. В период парламентских (1999 год) и президентских (2000 год) выборов был ключевой фигурой предвыборного штаба блока «Единство» и Владимира Путина. На посту министра печати Михаил Лесин участвовал в переходе активов «Медиа-Моста» Владимира Гусинского под контроль «Газпрома» и «разгроме старого НТВ». В частности, именно он завизировал протокол № 6 (договор о продаже «Газпрому» ЗАО «Медиа-Мост» за 773 млн долларов США), в обмен на что бывшему владельцу гарантировалось прекращение уголовного дела. В сентябре 2000 года премьер-министр Михаил Касьянов сделал устный выговор министру за вмешательство в спор хозяйствующих субъектов.
Апрель 2004 года — 18 ноября 2009 года — советник Президента Российской Федерации.
Консультировал Юрия Ковальчука при создании Национальной медиа группы в феврале 2008 года.
18 ноября 2009 года — указом Президента России Медведева освобождён от должности с формулировкой «по его просьбе». Агентство «Интерфакс» со ссылкой на источник в администрации президента России сообщило, что он освобождён от должности за «систематические дисциплинарные нарушения» и «несоблюдение правил госслужбы и этики поведения госслужащего». По мнению аналитиков, причиной послужила излишняя активность Лесина в бизнесе, провоцировавшая конфликт интересов.
В 2010 году, катаясь на горных лыжах, Лесин получил тяжёлую травму — двойной компрессионный перелом позвоночника. До этого имел травмы спины и ног. После операции в Швейцарии возникли осложнения, связанные со стафилококком, что вызывало острые боли и потребовало ещё нескольких операций.
С 1 октября 2013 года по 12 января 2015 года — председатель правления и генеральный директор ОАО «Газпром-Медиа. Холдинг». При нём был создан Индустриальный комитет по вопросам телеизмерений и возрождена профессиональная премия ТЭФИ, а холдинг в ноябре 2013 года купил за 602 млн долларов США (без учёта долга в 300 млн) основные активы «Проф-Медиа»: телеканалы ТВ-3, «Пятница», «2x2», четыре радиостанции и кинокомпанию «Централ партнершип». «Газпром-Медиа» купил также продюсерскую компанию «Good Story Media», производящую популярные телесериалы: «Реальные пацаны», «Воронины», «Восьмидесятые», а также группу «Ред Медиа», занимающуюся производством тематических телеканалов. Инициатор раздела бизнеса «НТВ-Плюс», который, с некоторыми изменениями, произошёл уже после отставки Лесина с поста гендиректора «Газпром-Медиа» и последовавшей менее чем спустя год смерти медиа-менеджера.