Родился 19 мая 1960 года в деревне Игнатово Вологодской области. После окончания школы приехал в Ленинград и поступил на юридический факультет Ленинградского государственного университета (ЛГУ) им. А. А. Жданова. В студенческие годы познакомился с Дмитрием Козаком и Юрием Волковым, которые учились с Плигиным на одном факультете. Окончил университет в 1982 году, получив диплом с отличием. Дипломную работу защищал у А. А. Собчака. Поступил в аспирантуру ЛГУ, которую не закончил, так как работа над кандидатской диссертацией показалась ему «скучным занятием».
С 1982 года работал юристом-правоведом. В 1990 году поступил в аспирантуру Института государства и права РАН, где работал профессор М. М. Богуславский, с которым, по словам Плигина, у него были «дружеско-семейные отношения». Защитил кандидатскую диссертацию на тему «Признание и принудительное исполнение иностранных судебных решений в странах ЕС и ЕАСТ».
12 мая 2014 года включён Евросоюзом в так называемый «санкционный список» лиц, у которых в ЕС замораживаются активы и в отношении которых введены визовые ограничения.
В 2022 году защитил докторскую диссертацию на тему «Проблема легитимности в современных политико-правовых учениях».
7 декабря 2003 года был избран депутатом Государственной Думы, был членом фракции «Единая Россия», председателем Комитета Государственной Думы по конституционному законодательству и государственному строительству.
2 декабря 2007 года избран депутатом Государственной Думы РФ пятого созыва в составе федерального списка кандидатов, выдвинутого Всероссийской политической партией «Единая Россия», стал председателем того же комитета.
Член Генерального совета ВПП «Единая Россия», позже вошел в Высший совет «Единой России», автор ряда статей и книг, соавтор учебника «Управление государственным имуществом».
В 2010 году занял второе место в рейтинге депутатов-лоббистов русского издания журнала Forbes.
На парламентских выборах 2016 года в территориальной группе «Единой России» по Санкт-Петербургу занял пятое место. Из-за низкой явки от группы в Госдуму были делегированы только два мандата, Плигин мог сохранить место в парламенте только в случае передачи мандата премьера Дмитрия Медведева.
С 2017 года советник председателя Государственной Думы РФ. Член Аналитического Комитета (Россия).
С января 2019 года назначен заместителем Председателя комиссии президиума Генерального Совета ЕР по международной деятельности. В комиссию так же вошли Алексей Громыко и Евгений Примаков-внук.