Во время учёбы во ВГИКе Андрей Мерзликин снимался в фильмах молодых режиссёров.
В 2000 году работал в международном театральном проекте «Отель „Европа“» режиссёра Ивана Поповски, с которым объездил крупнейшие театральные фестивали Европы (в Вене, Бонне, Авиньоне, Стокгольме, Болонье).
В 2001—2011 годах был актёром Московского драматического театра под руководством Армена Джигарханяна.
Профессиональную кинокарьеру начал, играя маленькие роли в фильмах и сериалах («Любить по-русски 3: Губернатор» режиссёра Евгения Матвеева (1999), «Старые клячи» режиссёра Эльдара Рязанова (2000), «Лицо французской национальности» (режиссёра Ильи Хотиненко, 2000).
Успех и популярность Андрею Мерзликину принесла роль Димона («Ошпаренного») в фильме режиссёра Петра Буслова «Бумер». После «Бумера» и его продолжения актёра стали приглашать многие режиссёры, предлагая ему разные роли, в том числе и роли преступников.
Сыграл более ста ролей в фильмах и сериалах. Работал с режиссёрами А. Балабановым, П. Чухраем, Ф. Бондарчуком, Н. Михалковым, Вл. Мирзоевым, А. Коттом, М. Сегалом и другими.
В 2012 году дебютировал в качестве кинорежиссёра, сняв короткометражный художественный фильм «GQ» по сценарию Михаила Сегала. В этом же году картина принимала участие в конкурсе «Кинотавр. Короткий метр» на XXIII открытом российском кинофестивале «Кинотавр».
В 1988 году, после окончания восьмилетней школы № 22 в посёлке Текстильщик города Калининграда Московской области, Андрей поступил в Калининградский техникум космического машиностроения и технологии. В 1992 году окончил его, получив квалификацию «радиотехник» по специальности «Приборы управления». В 1996 году с красным дипломом окончил Государственную академию сферы быта и услуг в Москве по специальности «Организация производства — менеджмент». Его дипломной работой был проект возрождения ткацкой фабрики Сапожниковых. В 1994 году поступил на актёрский факультет ВГИКа (мастерская Е. А. Киндинова), учась в течение двух лет в двух вузах одновременно. Окончил ВГИК в 1998 году.