Алексей Попогребский, сын киносценариста Петра Алексеевича Попогребского, родился 7 августа 1972 года в Москве. В 1995 году окончил факультет психологии Московского государственного университета, после чего занимался переводческой деятельностью.
В тандеме с Борисом Хлебниковым снял две короткометражные картины (одну документальную и одну игровую), а также полнометражный игровой фильм «Коктебель», получивший в 2003 году специальный приз жюри «Серебряный Георгий» на XXV Московском кинофестивале. После этого Попогребский и Хлебников начали работать порознь.
В 2007 году фильм «Простые вещи» завоевал главный приз на XVIII открытом российском кинофестивале «Кинотавр».
В 2010 году новый фильм Попогребского «Как я провёл этим летом» вошёл в основной конкурс юбилейного шестидесятого Берлинского кинофестиваля и получил награды в номинациях «Лучшая мужская роль» (актеры Сергей Пускепалис и Григорий Добрыгин) и «За выдающиеся достижения в области киноискусства» (оператор Павел Костомаров). Фильм победил на фестивалях в Чикаго и Лондоне и был удостоен премии «Золотой орел».
В 2010 году прошел курс обучения «Стереоскопическое киноповествование» Европейской киноакадемии и в 2011 году снял короткометражный 3D-фильм «Bloodrop» в рамках альманаха «Эксперимент_5IVE».
В 2017 году поставил историко-драматический сериал «Оптимисты», удостоенный премии «Золотой орёл» за лучший телевизионный сериал (более 10 серий).
С 2014 года является куратором программы «Режиссура» Московской школы кино.
24 июня 2017 года избран председателем КиноСоюза. По поводу своего избрания сказал: «Я был бы счастлив сейчас сесть и по полочкам разложить все задачи и возможности их решения, сказать, что КиноСоюз может и будет делать такие-то конкретные вещи. Но, увы, не могу».
Был членом жюри Лондонского кинофестиваля в 2017 году, председателем жюри кинофестивалей «Движение» и «Кинотавр».