Юрий Нифонтов родился 4 сентября 1957 года в городе Одесса. Украина. В детстве рос обычным ребенком: ходил в садик, затем в школу, дружил со сверстниками, посещал всевозможные секции, дополнительные занятия, кружки. После школы молодой человек решил попробовать стать актером. Для этого отправился в Москву, где неожиданно, с первой попытки поступил в Высшее театральное училище имени Бориса Щукина.
Получив диплом в 1979 году сначала пришел в театр имени Евгения Вахтангова, а затем перешел в Молодежный театр Москвы. Позднее, в 2001 году вошел в состав труппы московского драматического Театра Сатиры. Самые известные театральные постановки с его участием: «Слишком женатый таксист», «Как пришить старушку», «Укрощение строптивой», «Дороги, которые нас выбирают». Юрий Нифонтов прекрасный театральный актер, имеющий много поклонников. Многие из них приходят на спектакли в театр только ради него.
Став дипломированных актером Юрий попробовал себя в кинематографе, и впервые сыграл в кинофильме «Поездка через город». Несмотря на дебют, режиссер доверил молодому актеру главную роль. Следующим фильмом стал фильм «Копилка», выход которого приурочен к московской летней Олимпиаде. Именно после этой киноленты популярность Нифонтова выросла, режиссеры заметили его талант и стали приглашать в свои проекты.
Среди удачных работ Юрия Борисовича стоит выделить «Впереди океан», «Гардемарины, вперед!», «Козленок в молоке», «Дети Арбата», «Азазель», «Гибель империи», «Жизнь, которой не было», «Гоголь. Ближайший», «Трудно быть богом», «Людмила Гурченко», «Время первых».
Помимо этого артист занимался озвучиванием мышонка Жака в русском дубляже американских мультфильмов «Золушка» и «Золушка 3: Злые чары», снятой в 2007 году.
Кроме игры в театре и кино Юрий Борисович предан и другому делу: Нифонтов активно занимается преподаванием актерского мастерства в театральном училище и является доцентом кафедры Щукинского училища. Многие его ученики стали популярными, среди них: Светлана Ходченкова, Марина Александрова и молодая актриса, ставшая одной из звезд сериала «Чернобыль. Зона отчуждения», Кристина Казинская.