Функции и механизм фолатно-метионинового цикла

Фолатно-метиониновый цикл – направление обмена, которое обеспечивает процесс метилирования. Если этот механизм работает слаженно, то и экспрессия генов осуществляется правильно. Ферменты фолатно-метионинового цикла задействованы в процессе метелирования ДНК. Они обеспечивают синтез метаболитов, необходимых для синтеза метильных групп.

Фолатно-метиониновый цикл влияет на множество биохимических процессов:

• активность генов;

• детоксикацию (II фаза детоксикации);

• энергетический обмен;

• обмен гистамина (метионин (SAMe) активирует гистамин-N- метилтрансферазу);

• биотрансформацию эстрогенов;

• биосинтез фосфотидилхолина;

• иммунную регуляцию (синтез NK-клеток, цитокинов);

• обмен нейротрансмиттеров (выработка дофамина, серотонина, ацетилхолина);

• старение («эпигенетические часы»);

• развитие онкопатологии (гипометилирование и активация проонкогенов/гиперметилирование подавление генов-супрессов);

• обмен нейротрансмиттеров;

• энергетический обмен;

• обезвреживание аммиака;

• детоксикация (сульфаты, глутатион);

• расщепление гистамина.

Ключевое значение в фолатно-метиониновом обмене отводится метионину. Это незаменимая аминокислота, которая поступает в организм с пищей. В ходе биохимических реакций метионин превращается в S-адеметионин (SAMe). Это так называемый активный метионин, который участвует во всех реакциях, где метильная группа используется в биосинтетических реакциях (синтез адреналина, креатинина, тимина). Образовавшийся после отщепления метильной группы S-аденозилгомоцистеин (SAH) подвергается гидролизу с образованием аденозина и гомоцистеина.

Клинические проявления

Дальнейший путь гомоцистеина связан с его эндогенным обезвреживанием. В этом плане возможны следующие варианты:

1. Реметилирование – превращение гомоцистеина в метионин с участием B12- и В9-зависимой метионинсинтазы (MTR), производных холина и бетаина.

2. Транссульфация – превращение гомоцистеина в цистатионин и цистеин при участии цистатионин-β-синтазы (CBS), пиридоксальфосфата с последующим образованием аммиака, токсичных сульфитов.

Если на каком-то из этих этапов возникают проблемы, связанные с SNP, страдает весь организм. В зависимости от «локализации» поломки возникают:

• Сосудистые патологии (склонность к тромбообразованию, гипертоническая болезнь, варикозное расширение вен, геморрой, мигрень)

• Репродуктивные потери (бесплодие, аномалии развития у плода)

• Патологии беременности ( патологии плаценты, кровотечения)

• Онкопатология (гипо- и гиперметилирование).

• Нейродегенеративные болезни

• Психоневрологические нарушения (РАС, аутизм, шизофрения)

• Старение

Маркеры нарушения фолатно-метионинового цикла

• Ярко-розовые стопы и ладони
• Межъягодичное втяжение
• Поверхностная ангиома

SNP и реакция

SHMT – преобразование тетрагидрофолата в 5-MTНF

MTR, MTRR – реметилирование гомоцистеина (повышена потребность в В9 и В12), превращение фенилаланина в тирозин

ВНМТ – реметилирование гомоцистеина в печени (тенденция к снижению дофамина, накоплению глицина)

MTHFR 677 – реметилирование гомоцистеина, образование 5-MTHF; снижает уровень SAMe и угнетает метилтрансферазы (DNMT)

MTHFR 1298 – реметилирование гомоцистеина (предрасположенность к накоплению аммиака и сульфитов)

MTHFD – образование активных форм фолиевой кислоты с последующим синтезом пуринов и пиримидинов

MTHFS – образование активных форм фолиевой кислоты

SUOX – образование сульфатов из сульфитов

CBS 699 – транссульфация

SLC19A1 – нарушен транспорт фолатов в клетку

МАТ превращение метионина в SAMe (S-адеметионин)

AHCY превращение гомоцистеина из S-аденозилгомоцистеина (SAH)

Гипо- и гиперметилирование

Предрасположенность к гипо- или гиперметилированию может быть генетически заложена. Как именно проявится эта «предрасположенность» и проявится ли вообще, зависит от эпигенетических факторов – образа жизни, питания, болезней, интоксикаций.

Гипометилирование

Гипергомоцистеинемия – ослабление метилирования путем угнетения метилтрансфераз DNMT (гипометилирование генома) и возникновения дефицита SAMe.

Причины:

Интоксикации, загрузка тяжелыми металлами (угнетение DNMT)

Вирусная инфекция (истощение метильных групп)

Дефицит белка в рационе

Старение

Гипометилирование сопровождается:

• Повышение гомоцистеина в крови – более 5 мкмоль/л (дети) и 8 мкмоль/л (взрослые)

• Повышение уровня гистамина в крови

• Повышение уровня фолатов в крови

• Дефицит цинка параллельно с низким содержанием меди (в других случаях медь, наоборот, повышается)

• Высокая вероятность накопления тяжелых металлов

• Дисфункция митохондрий (часто снижен креатинин)

Гиперметилирование

Причины нарушения фолатно-метионинового цикла:

Причины нарушения цикла

• SNP – однонуклеотидные полиморфизмы

• В рационе избыток продуктов с высоким содержанием метионина, избыток/дефицит белка, дефицит витаминов группы В, цинка, цистеина, магния; злоупотребление кофе

• Хронический воспалительный процесс (в том числе «немой»), персистирующая инфекция

• Патология почек

• Лекарственные препараты – метформин, витамин В3, гормоны надпочечников, цитостатики, медь; избыток метильных форм препаратов

• Токсины – никотин, тяжёлые металлы, фенолы

Клинически проявляется:

• Полиморфизм СОМТ ++ (нарушен перенос метильных групп от SAMe на катехоламины, их инактивация)

• Повышение уровня метаболитов серотонина, норадреналина и дофамина в моче

• Низкий уровень гистамина в крови

• Дефицит цинка на фоне повышенной меди в крови

*Не показаны доноры метильных групп метионин, SAMe, метильные формы В9 и В12, DMG, TMG

Препараты и фолатно-метиониновый цикл

Препарат и эффект

Блокаторы протонной помпы, антациды – угнетение всасывания В12

Холестирамин – нарушение всасывания В9 и В12

Метформин – нарушение всасывания В12

Закись азота – угнетение MTR

В3 – истощение SAMe

Карбамазепин – антагонист фолатов

Оральные контрацептивы – увеличивает потребность в фолатах

Показатели фолатно-метионинового цикла

Показатель и действие

Метионин – предшественник SAMe

Цистеин, таурин – показатели транссульфации

DHA (омега-3) снижает гомоцистеин (активирует экспрессию MTHFR, угнетает – MAT)

Цинк – кофактор ВНМТ (превращение гомоцистеина в метионин)

Магний – кофактор превращения метионина в SAMe (магний нужен для любого АТФ- или В6-зависимого фермента)

Калий – кофактор МАТ (превращение метионина в SAMe)

В2 (рибофлавин), В3 (никотиновая кислота) – кофактор MTHFR и MTRR

В6 (пиридоксин) – кофактор MTHFR, CBS

В9 (фолиевая кислота) – кофактор MTRR, MTR

В12 – кофактор MTR (метилкобаламин), источник метильной группы для MTRR

Бетаин (TMG) – кофактор ВНМТ и CBS

Холин – источник бетаина

Органические кислоты мочи

Витамин и метаболит в моче

В2 – глутаровая, этилмалоновая, метилсукциновая, 3-метиладипиновая, адипиновая, субериновая, гомованилиновая, фумаровая, альфа-кетоглутаровая

В3 – лактат, пируват, 2-кетоизовалериановая, 2-гидроксибутировая, фумаровая, оротовая, малоновая, гомованилиновая

В6 – фумаровая, ксантуреновая, оротовая, оксаловая, гликолевая, глицериновая, гомованилиновая

В9 – формиминоглутамат

В12 – метилмалоновая, этилмалоновая, 3-гидроксимасляная

Кровь – уровень витаминов, минералов, нейротрансмиттеров, аминокислоты (метионин, цистеин, таурин), аммиак + клинический анализ (высокий MCV – дефицит В12)

Моча – органические кислоты, тяжелые металлы

Нарушение транссульфации

Отдельного рассмотрения требует нарушение транссульфации, которая клинически проявляется:

• Гомоцистеин – норма или снижение

• Повышение аммиака, таурина, сульфитов

• Дефицит сульфатов – нарушение второй фазы детоксикации, особенно фенолов

• Дефицит глутатиона

• Плохая переносимость витамина В6

• Плохая переносимость серных продуктов и препаратов

• CBS ++, SUOX ++

Терапия

Переходя к вопросу терапии, важно отметить, что в каждом отдельном случае лечение подбирается индивидуально. Да, есть некоторые общие протоколы, но они носят «усредненный» характер. Дозы, длительность приема препаратов подбираются с учетом полиморфизмов, а они у каждого человека свои.

Терапия

• SHMT – В6, серин

• MTR – В12, В9, цинк

• MTRR – В12, В2, В9

• MTHFR – 677 В2, В3, В6, В9, цинк

• MTHFR – 1298 В9, В12, В2

• MTHFD – В9 (метильная форма)

• MTHFS – В9 (метильная форма; нельзя в виде folinic)

• ВНМТ – TMG (бетаин), холин

• SUOX – сорбенты, юкка, ограничить серные продукты и препараты; молибден, магний, В12, марганец

• МАТ – магний, калий

• CBS – В6, TMG (бетаин)

• СОМТ – магний

• МАО – В2, железо

Диета

При обменных нарушениях важно придерживаться диеты. Часто это единственно возможный способ повлиять на ситуацию. В зависимости от типа нарушений может быть показано:

• Гиперметионинемия – ограничить продукты с высоким содержанием метионина

• Обогащение рациона продуктами с высоким содержанием В2, В3, В6, В9, В12, цинка, магния, калия, омеги-3 (DHA), холина, бетаина

• Нарушение транссульфации – ограничить продукты с высоким содержанием серы

• Гипераммониемия – ограничение белка в рационе (на 50%)

Норма белка (Роспотребнадзор)

до 1 года – 2,0-2,9 гр/кг/сут

1-2 года – 36 гр/сут

2-3 года – 42 гр/сут

3-7 лет – 54 гр/сут

Взрослые – 1 гр/кг/сут

Нутрицевтическая поддержка

Фолиевая кислота и полиморфизмы

• Фолиевая кислота (folic acid)

• Фолиниевая кислота (folinic acid)

• Метилфолат (5-MTHF)

MTRR 66, MTR 2756, MTHFD, MTHFS (нельзя folinic), SHMT, SLC19A1, DHFR

Правила приема

После завтрака

Дети 1 мг/сут

Подростки 2 мг/су

Витамин В12 и полиморфизмы

• Метилкобаламин (нельзя при СОМТ ++)

• Аденозилкобаламин (при СОМТ ++)

• Гидроксикобаламин (при СОМТ ++)

• Цианкобаламин

• Внутрь

• Внутримышечно

• Подкожно

• Спрей (под язык)

TNC,FUT2,CUBN (парентеральные формы), MTRR (метильная форма), MTR (метильная форма), MMAB, MMAC (нарушение образования активных форм кобаламина)

Правила приема

После завтрака

Дети 500 мкг через день

Взрослые 1000 мкг/сут

Подкожно – 64,5 мкг/кг каждые 3 дня (Bertoglio K., 2010)

Витамин В6 и полиморфизмы

• Пиридоксина гидрохлорид

• Пиридоксаля-5-фосфат (Р-5-Р)

ALPL, CBS, MTHFR, ALPL (страдает трансмембранная ЩФ, не показан Р-5-Р), PDXK (страдает биотрансформация неактивного В6)

Правила приема

После завтрака

Дети – 25 мг/сут

Взрослые – 50 мг/сут

Триметилглицин (TMG)

• ВНМТ

• ВНМТ 08 (предрасположенность к накоплению глицина)

Правила приема

Во время еды

Дети 250 мг/сут

Взрослые 500 мг/сут

Транссульфатация и гипераммониемия

Транссульфация

При нарушениях транссульфации рекомендуется:

• Ограничить серные продукты и препараты

• Молибден (обезвреживание сульфитов), марганец

• Липосомный витамин С – восстановление глутатиона (особенно, при высоких уровня железа и меди)

• Препараты для выведение избыточного аммиак

Серосодержащие продукты и препараты

• рыба

• лук

• чеснок

• кокосовое молоко

• продукты, которые ограничивают превращение токсичных сульфитов в нетоксичные сульфаты (сок из цитрусовых, чай, бананы, шоколад, сыр)

• Экстракт брокколи

• Альфа-липоевая кислота

• Глутатион

• NAC (N-ацетилцистеин)

• Расторопша

• Таурин

• SAMe

• MSM

• Биотин

• Кверцетин

• Хелаторы DMSA, DMPS

Гипераммониемия

• орнитин

• аргинин

• цитруллин

• юкка

• альфа-кетоглутарат

• бурбур пинелла

Повышенные уровни В12, фолиевой кислоты в крови

Причины:

• Высокие дозы препаратов В12 и фолиевой кислоты

• Синдром избыточного бактериального роста (СИБР)

• Нарушение транспорта в клетку (дефицит лития, кобальта, метионина)

• Нарушение системы детоксикации

Как показывает практика, комплексный подход к проблеме, основанный на лабораторной диагностике полиморфизмов, а также биохимических изменений в организме, позволяет добиться значительных успехов в лечении обменных нарушений, связанных с фолатно-метиониновым циклом.