История развития

Генетика – наука о закономерностях наследственности (способности организмов передавать свои признаки и особенности развития потомству) и изменчивости, наука о закономерностях передачи наследственных признаков.

Разделов генетики около 30: популяционная, медицинская, криминалистическая, биологическая, спортивная, археогенетика, нутригенетика, геннная инженерия и др. Уильям Бэтсон дал имя генетике в 1906г, образовав его от греческого слова «генезис», означающего «рождение», «порождающий». В 2003г опубликована полная последовательность ДНК, проект «Геном человека».

• 1865г – Грегор Мендель обнародовал результаты 8-летних исследований о передаче наследственных признаков при скрещивании гороха. Через год опубликована его работа «Опыты над растительными гибридами».
• 1900-1901гг – Гуго де Фриз, Карл Корренс и Эрих Чермак переоткрыли законы Менделя.

Генетика

Законы наследования

Правило единообразия гибридов первого поколения: Мендель назвал ведущий признак гибридов 1 поколения доминантным, а тот, который не проявлялся в первом поколении рецессивным. Он предположил, что в основе наследственности лежит некий материальный носитель. Сейчас известно, что это ген.

Терминология

В 1909 г. появился термин «ген», как единица наследственности. Аллели – альтернативные вариации одного гена, образовавшиеся в результате мутации в последовательности ДНК или экспрессии данного гена. Аллели могут быть доминантными или рецессивными.

Организм с одинаковым аллельным вариантом называется гомозиготным (АА, аа), а с разным гетерозиготным (Аа).

1915г – Томас Морган и соавт. опубликовал хромосомную теорию наследственности «Механизм менделевской наследственности».

Основные положения:

1. Гены расположены в хромосомах.
2. Гены расположены в линейной последовательности.
3. Разные хромосомы содержат неодинаковое количество генов; набор генов каждой хромосомы уникален.
4. Аллели генов занимают одинаковые локусы в гомологичных хромосомах.
5. Гены одной хромосомы наследуются сцепленно (совместно), благодаря чему происходит сцепленное наследование признаков.
6. Сцепление нарушается в результате кроссинговера (обмен идентичными участками хромосом).
7. Изменение в генетическом материале хромосомы в этом случае называется рекомбинацией.
8. Кроссинговер повышает генетическое разнообразие, обеспечивая лучшую приспособляемость и выживаемость.
9. Каждый биологический вид характеризуется определенным набором хромосом – кариотипом.

Гены расположены в хромосомах – длинных последовательностях двухцепочечной ДНК, которые несут гены и генетическую информацию. У человека 23 пары хромосом (22 соматические, одна половая), они расположены в ядре клетки и состоят из ДНК, РНК и белков. Полный набор хромосом называют кариотипом.

Совокупность наследственного материала, заключенного в гаплоидном наборе хромосом клеток данного вида называется геномом. Совокупность генов конкретного организма определенного биологического вида называется генотипом. Совокупность всех генных вариаций конкретной популяции называется генофондом.

Отдельный (дискретный) генетически обусловленный признак организма называют феном. Каждый фен определяется отдельным геном. Совокупность внешних признаков организма называется фенотипом. На фенотип могут оказывать влияние также факторы окружающей среды.

Варианты фенотипа в пределах одного и того же генотипа называют модификациями (например, увеличение мышечной массы или загар).

Цепочка ДНК

ДНК – дезоксирибонуклеиновая кислота, длинная молекула, которая несет генетическую информацию и обуславливает наследование признаков. Отвечает за хранение генетического материала.

РНК – рибонуклеиновая кислота, играет важную роль в синтезе белка и регуляции работы генов. Синтезируется на основе одной из цепей ДНК. Отвечает за реализацию наследственной информации. Есть три типа РНК: матричная (информационная), рибосомальная и транспортная.

Молекулы ДНК и РНК состоят из нуклеотидов (азотистое основание и сахар – рибоза или дезоксирибоза, отличаются между собой одним атомом кислорода).

Нуклеотиды ДНК: аденин (А), тимин (Т), цитозин (С), гуанин (G).

Нуклеотиды РНК: аденин (А), урацил (U), цитозин (С), гуанин (G).

Транскрипция – процесс перевода в РНК генетической информации, заложенной в ДНК. Это обеспечивает РНК-полимераза, начиная с промотора и, заканчивая терминатором. Включение и выключение транскрипции называется экспрессией гена.

Фрагмент молекулы ДНК, состоящий из промотора, считываемой части и терминатора называется опероном. Синтез матричной РНК происходит по принципу комплиментарности (А-U, C-G).

Трансляция – процесс синтеза белка с помощью информации с матричной РНК. Рибосома – большая белковая машина, которая движется вдоль последовательности мРНК, считывая кодоны (триплет ДНК, который кодирует определенную аминокислоту).

Полирибосома (полисома) соединяет необходимые аминокислоты и таким образом строит белковую цепь.

Реализация генетической информации

Генетическая информация реализуется посредством синтеза белка, путем генетического кодирования. Чтобы синтез белка осуществлялся правильно существует старт-кодон (аденин-урацил-гуанин), соответствующий аминокислоте метионину. И стоп-кодоны: урацил-гуанин-аденин, урацил-аденин-гуанин и урацил-аденин-аденин. Аминокислотам не соответствуют.

Аминокислоты, необходимые для синтеза белковой молекулы доставляются транспортными РНК.

Один ген – один белок – один признак?

Альтернативный сплайсинг - вариант сплайсинга матричных РНК (мРНК), при котором в ходе экспрессии гена на основе одного и того же первичного транскрипта (пре-мРНК) происходит образование нескольких зрелых мРНК. Ген содержит кодирующие участки (экзоны) и некодирующие (интроны). Сначала мРНК считывает и экзоны и интроны, затем интроны удаляются и экзоны соединяются друг с друг другом в правильном порядке, образуя зрелую мРНК.

В ходе альтернативного сплайсинга происходит выборочное включение различных экзонов, в результате чего создаются разные варианты белков на основе одного гена.

Мутации

Мутация – внезапное качественное изменение структуры ДНК в одном локусе (генная мутация) или изменение числа/микроструктуры хромосом (хромосомная мутация).

Возникает менее, чем в 1% случаев. Мутации бывают стерильными, полулетальными и летальными.

Причины мутаций: мутагенные факторы, такие как ультрафиолетовое, нейтронное, рентгеновское и др. излучения,химические вещества,радиация, физические факторы.

Мутация

Процесс возникновения мутаций называют мутагенезом.

Мутационная теория Коржинского - де Фриза.

1. Мутации внезапны.
2. Мутации устойчивы, т.е. передаются по наследству.
3. Мутации представляют собой качественные скачки изменений.
4. Мутации проявляются по-разному и могут быть как полезными, так и вредными.
5. Мутации индивидуальны.
6. Мутации спонтанны, протекают самопроизвольно и носят случайный характер.
7. Одни и те же мутации могут возникать неоднократно.

Полиморфизм – нуклеотидная замена, встречающаяся в популяции более, чем в 1% случаев. Не нарушает экспрессию гена, но приводит к появлению белка с измененными физико-химическими свойствами.

Однонуклеотидный полиморфизм (SNP) – однонуклеотидное изменение в определенном положении в геноме.

Наследственные болезни и эпигенетика

В настоящее время известно около 4500 наследственных болезней. Наследственные болезни, обусловленные мутациями в одном гене получила название моногенных. Их насчитывается около 3000-4000. Однако их вклад не более 1%. Более половины из них приходится на такие, как муковисцидоз, гемофилия А, миодистрофия Дюшенна, фенилкетонурия. Полигенные наследственные заболевания связаны с мутацией минимум в двух генах, чаще больше. Например, онкология молочной железы, семейная форма болезни Альцгеймера, шизофрения, атеросклероз и др.

Мультифакториальные наследственные заболевания связаны не только с генами, но и влиянием на них факторов окружающей среды. Например, ожирение, остеопороз, эндометриоз, инфаркт миокарда, психические и сердечно-сосудистые заболевания и др.

Эпигенетика

Эпигенетика – наука о взаимодействиях между генотипом и фенотипом; изучает эффекты, которые не связаны с изменениями в последовательности генома.

Эпигенетические модификации – изменение в ДНК или ассоциированных с ней белках, которые влияют на работу генома, без прямого изменения последовательности ДНК. Эти изменения включают метилирование ДНК и гистонов и др. химические изменения и оказывают серьезное влияние на экспрессию генов.

Эпигеном – совокупность эпигенетических событий в организме или клетке, включающих метилирование ДНК и модификацию гистонов.

Эпигеном способен к динамическим изменениям, в т.ч. под действием факторов окружающей среды.

Виды эпигенетической регуляции

1. Геномный импринтинг – преобладание одной копии гена над другой (молчащей, неактивной). Может влиять на рост, поведение и предрасположенность к раку.
2. Метилирование ДНК – присоединение метильной группы – СН3 к азотистому основанию цитозину, входящему в состав молекулы ДНК. В результате образуется 5-метилцитозин. Это изменяет функцию геномной последовательности и снижает экспрессию гена, «выключает» его.
3. Инактивация Х – хромосомы. Это процесс, в ходе которого одна из двух копий X-хромосом, представленных в клетках самок млекопитающих упаковывается в транскрипционно неактивный хроматин (тельце Барра). Инактивация X-хромосомы происходит в клетках самок млекопитающих для того, чтобы с двух копий X-хромосом не образовывалось вдвое больше продуктов соответствующих генов, чем у самцов млекопитающих. Такой процесс называется дозовой компенсацией генов.
4. Инактивированная X-хромосома. Она будет оставаться неактивной во всех последующих дочерних клетках, образующихся в результате деления. Выбор для инактивации мужской или женской Х- хромосомы является случайным.
5. Ремоделирование хроматина. Это комплекс ДНК с белками и модификация гистонов (8 белков, которые составляют нуклеосому, вокруг которой обернута нить ДНК) – чем плотнее упакована молекула ДНК в хроматине, тем надежнее защищен генетический материал, и тем сложнее считывается информация. Модификация гистонов приводит к изменению доступности ДНК. Некоторые из этих модификаций могут предсказать, экспрессируется ген или нет (то есть подвергается ли он транскрипции, трансляции и репарации). Совокупность таких модификаций называют эпигеномом.
6. РНК-интерференция. Происходит прикрепление микро-РНК к некодирующей точке мРНК. Это блокирует матрицу или разрушает ее. Таким образом, мутации в гене нет, а белок не синтезируется.

Технологии определения ДНК

1. Генетический скрининг (пренатальный, постнатальный) – выявление генетических заболеваний (гены, белки или хромосомы).
2. Генетическое картирование – определение расположения генов на хромосоме, порядок и расстояние между ними.
3. Секвенирование ДНК – определяет порядок нуклеотидов. Позволяет оценить уровень генетической вариации в отдельных популяциях.
4. ПЦР-диагностика (амплификация) – лабораторный метод копирования ДНК.
5. Полногеномное исследование ассоциации (GWAS) - это подход, используемый в генетических исследованиях, чтобы связать определенные генетические вариации с конкретными заболеваниями. Метод включает сканирование геномов многих разных людей и поиск генетических маркеров, которые можно использовать для прогнозирования наличия болезни. После того, как такие генетические маркеры идентифицированы, их можно использовать для понимания того, как гены вносят вклад в заболевание, и разработки более эффективных стратегий профилактики и лечения.

Нутригенетика и нутригеномика

Нутригенетика – наука на стыке генетики и диетологии, изучает влияние генетических полиморфизмов на состояние здоровья в зависимости от эпигенетики, а именно от рациона питания.

Нутригеномика – влияние питания на функционирования генетического аппарата.