Статистика онкологии

В настоящее время вопрос онкологии приобрел глобальное значение. Несмотря на масштабность проблемы, за последние несколько лет наблюдается тенденция к снижению заболеваемости и смертности от раковых заболеваний. Cancer Journal of Clinicians Национальный Центр медицинской Статистики (NCHS, National Center for Health Statistics) опубликовал данные по онкологической статистике более чем за 80-летний период (1930-2017 гг)

В США, начиная с 1991 г, непрерывное снижение уровня смертности от злокачественных новообразований привело к общему снижению смертности на 29%, что по сути означает 2,9 миллиона спасенных жизней. Долгосрочное снижение смертности отмечено при таких 4-х социально-значимых заболеваниях как рак легких, колоректальный рак, рак молочной железы и рак предстательной железы.

Около 30% случаев смерти от рака вызваны 5 основными факторами риска, связанными с поведением и питанием, такими как высокий индекс массы тела, недостаточное употребление в пищу фруктов и овощей, отсутствие физической активности, употребление табака и употребление алкоголя

В РФ 2018 г. было выявлено 624,7 тыс. человек (в 2017 г. 617,1 тыс. случаев). Темпы прироста случаев выявления этого заболевания (на 100 тыс. населения) составили 1,2%, что ниже этого показателя 2014–2017 гг, когда он колебался в диапазоне 1,8–3%.

Первое место по частоте возникновения метастазов занимают ЛЕГКИЕ, на втором месте – ПЕЧЕНЬ. Костная система занимает третье место, а внутри всей костной системы позвоночник является наиболее частой локализации метастазов.

Число ежегодно регистрируемых в мире случаев рака превысит 22,2 миллиона к 2030 году (The Lancet Oncology, 2012). В 2000 г. Международным противораковым союзом (International Union Against Cancer, UICC) 4 февраля был объявлен Всемирным днем борьбы против рака.

Число случаев рака превысит 22,2 миллиона к 2030 году

Канцерогенез

Ежедневно в организме происходят тысячи поломок ДНК. В большинстве случаев (при адекватно работающем противоопухолевом иммунитете) дефекты благополучно устраняются. Повреждение генетического материала клетки (точечные мутации, хромосомные перестройки и т.д.) носит более серьезный характер и приводит к нарушению механизмов контроля за пролиферацией, а также дифференцировкой клеток.

Приобретенные мутации в ATRX (транскрипционный регулятор) встречаются в нейроэндокринных опухолях поджелудочной железы, глиомах, астроцитомах, остесаркомах, злокачественных феохромоцитомах.

Существует связь между мутациями ATRX и фенотипом альтернативного удлинения теломер. Доказано, что 80-90% опухолей дефектны по системе репарации.

Транслокация и болезнь

• (8; 14) (q24; q32) – лимфома Беркитта;
• (14; 18) (q32; q21) – фолликулярная лимфома;
• (10; (разные)) (q11; (разные)) – папиллярный рак щитовидной железы;
• (2; 3) (q13; p25) – фолликулярный рак щитовидной железы;
• (8; 21) (q22; q22) – острый миелобластный лейкоз;
• (9; 22) (q34; q11), филадельфийская хромосома – хронический миелоидный лейкоз, острый миелоидный лейкоз;
• (11; 22) (q24; q11.2-12) – саркома Юинга.

4 февраля был объявлен Всемирным днем борьбы против рака

Причины нарушения равновесия процессов дифференциации и пролиферации

• Факторы внешней среды (физические, химические (ксенобиотики), биологические (ВПЧ, ВЭБ, вирус гепатита В, ВИЧ – саркома Капоши)).
• Врожденные нарушения репарации ДНК, геномная нестабильность (изучены 6 генов, участвующих в репарации ДНК (Lawrence A. Loeb).

Пропорция значимости «онкологические полиморфизмы генома: активация онкогенов внешней средой» 6–8% : 92–94% т.е. гены, ответственные за развитие онкологии, являются теми мишенями, состояние которых меняют микро- и макронутриенты (Громова О.А., Ребров В.Г., 2007).

Протоонкогены – это группа генов клетки, оказывающих стимулирующее влияние на процессы клеточного деления. Превращение протоонкогена в онкоген (ген, определяющий опухолевые свойства клеток) – один из механизмов возникновения опухолевых клеток.

• Мутация протоонкогена с изменением структуры специфического продукта экспрессии гена.
• Повышение уровня экспрессии протоонкогена при мутации его регулирующей последовательности (точечная мутация), при переносе гена в активно транскрибируемую область хромосомы (хромосомные аберрации), при гипометилировании.

Изучена канцерогенная активность протонкогенов группы ras (HRAS, KRAS2) – обнаружена примерно в 15 % случаев злокачественных новообразований у человека (в 30 % клеток аденокарцином лёгкого и в 80 % клеток опухолей поджелудочной железы).

Гены-супрессоры оказывают тормозящее влияние на процессы клеточного деления и выхода из дифференцировки:

• гиперметилирование;
• потеря участка хромосомы, содержащего гены-супрессоры (ретинобластома, опухоль Вильмса и т.д.).

Ген TP53 является антионкогеном («страж генома»), а белок p53 – транскрипционным фактором, регулирующим клеточный цикл (супрессор образования злокачественных опухолей). Мутации гена TP53 обнаруживаются в клетках около 50 % злокачественных опухолей.

Стадии канцерогенеза

Какие существуют стадии онкозаболеваний:

1. Инициация – продолжительное воздействие неблагоприятного фактора.
2. Промоция – начало опухолевого роста.
3. Уклонение трансформированных клеток от дальнейшей дифференцировки – поликлональность, синтез иммуносупрессоров и развитие собственной антигенности.
4. Опухолевая прогрессия:

• Мембраны опухолевых клеток не способны реагировать на стимулы микроокружения.
• Нарушение морфологических характеристик ткани (клеточный и тканевой атипизм).
• Синтез собственных цитокинов.
• Наращивание темпов деления, предотвращение истощения теломер, обеспечение интенсивного кровоснабжения.

Ген TP53 является антионкогеном

Микробиота и канцерогенез

Установлена взаимосвязь между бактериальными инфекциями и злокачественными образованиями (рак толстой кишки, печени, поджелудочной железы). Нарушение взаимодействия между бактериями и гликопротеином MUC1 (муцин-1), который выделяют клетки слизистых оболочек.

Гликолиз

Доказано, что в раковых клетках процесс гликолиза усилен в сторону анаэробного пути получения энергии с избыточной продукцией лактата, который разрушает межклеточный связи, приводит к ацидозу, активируя тем самым метастазирование.

Антиоксиданты

• защита ДНК здоровых клеток от окислительного стресса (снижение скорости накопления мутаций в ДНК);
• защита ДНК раковых клеток от окислительного стресса – обеспечение выживания опухолей и метастазирование (применение альфа-липоевой кислоты предупреждает рак кишечника, но способствует прогрессированию рака молочной железы, (исследования Химиопрофилактика опухолей кишечника антиоксидантом липоевой кислотой стимулирует рост рака молочной железы, 2008; α-липоевая кислота ингибирует миграцию и инвазию клеток рака молочной железы посредством подавления передачи сигналов TGFβ, 2018);
• витамин Е и NAC увеличивали риск метастазирования и инвазивность клеток меланомы, сокращали в 2 раза срок выживания мышей с раком легких и ускоряли рост опухоли;
• NAC блокировал апоптоз раковых клеток предстательной железы.

Метилирование и канцерогенез

Как метилирование связано с канцерогенезом

Ускорение эпигенетического возраста увеличивает вероятность онкопатологии. Увеличенный эпигенетический возраст примерно на один год старше их хронологического возраста имеют на 6% больший риск заболеть раком в течение трёх лет; на 2,2 года – на 17% повышенный риск смерти от рака в течение пяти лет (Genetic Engineering & Biotechnology News, 2016; Zheng, Y., Joyce, B. T., 2016).

В 20% случаев наследуемого рака обнаруживается взаимосвязь между уровнем метилирования определённых локусов и полиморфизмами генов, связанных с риском заболевания раком (выявлена корреляция между уровнем метилирования и экспрессией ключевых генов рака, таких как MYC, TERT, and TP63 (Heyn H, Sayols S, Moutinho C, 2014).

Около 30% всех солидных опухолей связано с мутацией гена KRAS (нарушается активность фермента ТЕТ1, который деметилирует гены-супрессоры). Добавление в эти мутантные клетки TET1 активировало гены-супрессоры опухоли с уменьшением аномальной пролиферации. А при повторной инактивации TET1, клетки снова приобретали свойства злокачественности, даже без мутации KRAS (Bo-Kuan Wu, Charles Brenner, 2014).

Около 30% всех солидных опухолей связано с мутацией гена KRAS

Одним из биомаркеров онкогенеза является гиперметилирование промотора гена ZNF154 (Gennady Margolin, Hanna M. Petrykowska, 2015). Выявлено гипометилирование в двух геномных областях, связанных с Casp8 (каспаза-8) и VHL (супрессор опухолей Гиппеля-Линдау) Sánchez-Vega, F., Gotea, V., 2013.

Head K.A. (2006) и Martin S. (2007) рассматривают высокий уровень гомоцистеина в крови в качестве нового онкологического маркера

PTEN – один из ведущих генов-супрессоров. В опухолевых клетках снижена экспрессия PTEN. Ингредиент, обнаруженный в брокколи (индол-3-карбинол), активирует PTEN, что приводит к ингибированию протоонкогена WWP1.

PDHK1 ингибирует активность пируватдегидрогеназы, регулирует поток метаболитов через цикл Кребса, подавляет аэробное дыхание и ингибирует образование ацетил-кофермента А из пирувата, стимулирует пролиферации клеток при гипоксии, защищает клетки от апоптоза в ответ на гипоксию и окислительный стресс.