Классификация старения

Антиэйджинг – раннее выявление, профилактика, лечение и уменьшение числа возрастных заболеваний. Цель – не только увеличение продолжительности жизни, но и улучшение её качества в старости.

В 2018 г. ВОЗ обновила классификацию возраста:

• 25−44 лет — молодой возраст;
• 44−60 лет — средний возраст;
• 60−75 лет — пожилой возраст (преклонный) возраст;
• 75-90 лет — старческий возраст;
• после 90 лет — долгожители.

Ученые из США, Испании и Норвегии провели сравнительное исследование скорости старения жителей 195 стран, проанализировав данные с 1990 по 2017 гг. Они выяснили, к какому возрасту в среднем у людей развивается несколько из 92 так называемых старческих болезней:

• инсульт;
• ишемическая болезнь сердца;
• гипертоническая болезнь;
• онкологические болезни;
• болезни Паркинсона и Альцгеймера;
• катаракта и глаукома;
• возрастное ухудшение слуха и др.

Степень влияния разных факторов: 15% - генетика важна, 15% - экология, 20% - здравоохранение, 50% - образ жизни и социально-экономические факторы.

Биохимические признаки старения

К биохимическим признакам старения относятся:

• нарушение процессов обновления;
• неспособность поддерживать постоянство внутренней среды организма;
• изменение количества клеток и качественного состава тканей, нарушение межклеточной сигнализации и активности систем ответа на стресс и метаболические изменения;
• хроническое воспаление, закисление;
• изменение регуляции метаболических путей (сигнальных);
• увеличение количества неспособных к делению клеток (сенесцентных);
• усиление образование активных форм кислорода в результате снижения активности митохондриальной дыхательной цепи и антиокислительных ферментов;
• запуск ответа на денатурацию белков в эндоплазматической сети, неспособность клеток утилизировать поврежденные белки и поддерживать протеостаз при помощи лизосом и протеасом (Tomaru et al., 2012);
• накопление поврежденных участков ДНК, генных и хромосомных мутаций, укорочение теломер, аккумуляция эпигенетических модификаций ДНК и гистонов, приводящих к перестройкам хроматина (А.А. Москалев, Е.Н. Прошкина, 2016).

*каждый день умирает 100000 чел от возраст-ассоциированных заболеваний.

Механизмы антиэйджинга:

• удлинение теломер;
• нормализация процессов метилирования;
• подавление хронического воспаления/закисления;
• поддержка митохондрий, минимизация образования активных форм кислорода;
• стимуляция аутофагии;
• устранение перекрестных сшивок белков (гликация);
• элиминация сенесцентных (не делящихся) клеток;
• восстановление уровней НАD+;
• ингибирование mTOR, ИФР-1;
• контролируемая активация генов «программы долгожительства» FOXO, AMPK, Klotho, NRF2.

Метилирование

Метилирование

Особенности процесса метилирования:

1. Эпигенетическое старение. Определение эпигенетического старения по метилированию ДНК генов ITGA2B, ASPA и PDE4C позволяет определить биологический возраст человека со средним абсолютным отклонением от хронологического возраста не более 5 лет. Эта точность выше, чем возрастные прогнозы на основе длины теломер.
2. Рост организма. Рост организма (и сопутствующее деление клеток) приводит к высокой скорости “хода” метилирования в течение первых 5 лет жизни, которая уменьшается до константного значения (линейной зависимости) к 20 годам (у стволовых максимальная скорость метилирования) и затем снижается.
3. Процесс старения. В процессе старения организма человека существенно снижается функциональный потенциал гемопоэтических стволовых клеток, что способствует развитию у пожилых людей кроветворной патофизиологии (причина – гиперметилирование ДНК генов, регулируемых репрессорных комплексом 2 белков Polycomb).
4. Метилирование ДНК. Метилирование ДНК может способствовать здоровому старению человека, регулируя гены, восприимчивые к возрастным заболеваниям – при болезни Альцгеймера активно экспрессируется ген каспазы 3 (CASP3), которая участвует в расщеплении белка-предшественника бета-амилоида 4A, что ведёт к гибели нейронов, тогда как у долгожителей ген CASP3 заблокирован путём гиперметилирования участка вблизи от места инициации транскрипции этого гена. Рост организма (и сопутствующее деление клеток) приводит к высокой скорости “хода” метилирования в течение первых 5 лет жизни, которая уменьшается до константного значения (линейной зависимости) к 20 годам (у стволовых клеток максимальная скорость метилирования) и затем снижается. Ускорение «эпигенетических часов» на 1 год (по сравнению с хронологическим возрастом) повышает риск смертности от всех причин до 4%. Наблюдается и противоположный эффект: замедление хода «эпигенетических часов» приводит к снижению риска смертности.

Определение эпигенетического старения по метилированию ДНК генов ITGA2B, ASPA и PDE4C позволяет оценить биологический возраст человека со средним абсолютным отклонением от хронологического возраста не более 5 лет.

В процессе старения существенно снижается функциональный потенциал гемопоэтических стволовых клеток, что способствует развитию у пожилых людей кроветворной патофизиологии (причина – гиперметилирование ДНК генов, регулируемых репрессорных комплексом 2 белков Polycomb).

ДОКАЗАНО, что различные ткани и органы стареют с разной скоростью (медленнее стареет головной мозг, быстрее – молочные железы у женщин).

Влияние на эпигенетические часы

Ускорение:

• повышение уровня инсулина, глюкозы, С- реактивного белка, триглицеридов крови;
• повышенное артериальное давление;
• избыточный вес.

Замедление:

• умеренное потребление алкоголя;
• рацион с овощами, рыбой и постным мясом;
• физическая активность;
• образование.

Митохондрии

С возрастом снижается обеспечение клеток энергией, необходимой для процессов репарации и регенерации, увеличивается количество активных форм кислорода.

Ключевыми белками митохондрий, влияющими на продолжительность жизни и старение организма, являются TFAM (транскрипционный фактор, обеспечивает целостность мтДНК) и PGC1.

Медиатор биогенеза митохондрий (PGC1) является мишенью SIRT1, AMPK и играет ключевую роль в увеличении продолжительности жизни при ограничении потребления калорий. PGC1 способствует предотвращению дистрофических изменений при старении в скелетной мускулатуре, миокарде и жировой ткани.

Активные формы кислорода (АФК) – образуются во время работы I и III комплексов дыхательной цепи, особенно, при переизбытке субстрата и при старении (замедление их работы). АФК провоцируют мутации в мтДНК, негативно влияют на общий энергетический баланс организма.

АФК

Для нейтрализации активных форм кислорода важно поддерживать активность SOD (супероксиддисмутаза).

Кофакторы SOD:

• медь,
• цинк,
• астаксантин,
• магний.

Ядерные рецепторы PPAR – активируются пероксисомными пролифераторами.

Эффекты:

1. Регуляция транскрипции генов, отвечающих за метаболизм липидов и поддержание оптимального уровня глюкозы, чувствительность к инсулину и подавление хронического воспаления, сопровождающего старение.
2. Индукция аутофагии, необходимой для поддержания клеточного гомеостаза.
3. Поддержание оптимального уровня глюкозы.
4. Подавление хронического воспаления.
5. Активация PGC1 (основного модулятора биогенеза и работы митохондрий, регулятора окислительного фосфорилирования).

Теломераза – фермент, отвечающий за синтез высокоповторяемой теломерной ДНК, укорачивающейся при каждом делении зрелых соматических клеток. Теломераза состоит из 8-15 тыс. нуклеотидов (теломерные повторы TTAGGG), укорачивается на 30-150 нуклеотидов за одно деление.

Реактивация теломеразы позволяет сохранить длину неповрежденных участков теломер, что способствует увеличению репликативного и репаративного потенциала тканей. Укорочение теломер запускает сенесцентность (неспособность к делению) клетки (после 50-70 делений наступает смерть – предел Хейфлика).

Укорочению теломер способствуют:

• низкая физическая активность,
• курение,
• низкая стрессоустойчивость.

mTOR

mTORC1 активируется аминокислотами, белком на поверхности лизосом и осуществляет:

• регуляцию трансляции (активирует p70S6K, белок рибосом S6, фактор инициации трансляции eIF-4E и репрессирует ингибитор трансляции 4E-BP),
• биогенез рибосом (S6),
• подавление аутофагии (ингибирование ULK1),
• гликолиз (HIF-1),
• васкуляризацию (VEGF),
• синтез жирных кислот (SREBP1),
• ориентирует метаболизм клетки на дальнейший рост в зависимости от концентрации питательных веществ.

mTORC2 ингибирует транскрипционные факторы стресс-ответа FOXO1 и FOXO3, активирует фактор транскрипции NF-кB, провоцируя воспаление, канцерогенез и клеточное старение.

Подавление mTOR:

• повышает чувствительность к инсулину;
• уменьшает количество жировой ткани;
• активизирует митохондрии.

Активаторы mTOR

Активируют mTOR:

• тестостерон,
• высокобелковое, высококалорийное питание,
• лейцин, изолейцин, треонин и метионин,
• чрезмерная физическая нагрузка,
• орексин (нейромедиатор бодрствования, угнетается углеводами),
• ИФР-1,
• инсулин, лептин,
• омега-6,
• гормоны щитовидной железы,
• интерлейкин 6.

Ингибиторы mTOR

Ингибируют mTOR:

• ограничение белка в пище,
• интервальное питание,
• адекватная физическая нагрузка,
• ресвератрол,
• аспирин,
• генистеин (соя),
• крестоцветные,
• расторопша (силимарин),
• карнозин (аланин + гистидин),
• кофеин.

ИФР-1

ИФР-1 отвечает за интесификацию роста, а также метаболизма клеток, что само по себе предрасполагает к онкопроцессу, инсулино- и лептинорезистентности.

Активаторы ИФР-1

К активаторам ИФР-1 относятся:

• белковые продукты,
• корица, черника, соя,
• цинк, селен,
• карнитин,
• витамин С,
• ИФР-1,
• пролактин, СТГ (соматотропный гормон), ДГЭА (дегидроэпиандростерон), кортизол, эстрадиол,
• элеутерококк.

Ингибиторы ИФР-1

К ингибиторам ИФР-1 относятся:

• ограничение белковых продуктов, калорий, интервальное питание;
• адекватная физическая нагрузка;
• бобовые, куркума, томаты, арбуз, папайя, абрикос, грейпфрут, зеленый чай, орехи, изюм;
• куркумин;
• маточное молочко;
• глюкозамин.

Аутофагия

Аутофагия – процесс утилизации клеточных структур. Аутофагия важна для поддержания клеточного гомеостаза, регуляция которого нарушается при многих метаболических расстройствах, включая ожирение и резистентность к инсулину.

Стимуляторы аутофагии:

1. Низкокалорийная диета с низким содержанием белка.
2. Интервальное питание (у многих модельных организмов (от одноклеточных дрожжей до приматов) в многочисленных экспериментах выявлено положительное влияние на продолжительность жизни, массу тела, уровень заболеваемости постоянной низкокалорийной диеты (20-40% от суточной нормы)).
3. Ресвератрол (красный виноград).
4. Оливковое масло (один из механизмов, с помощью которого средиземноморская диета снижает риск онкопатологии).
5. Масло CBD (каннабидиол) индуцирует аутофагию в эпителиальных клетках кишечника.
6. Лития оротат, берберин.
7. Уролитин А (образуется кишечной микрофлорой (Clostridium leptum) из сока гранатов, клубники, малины, красного вина).
8. Физалин А (физалис).
9. Диосцин (соя).
10. Куркумин (приправа карри).
11. Катехин, эпикатехин (зеленый чай, какао).
12. 20-протопаноксатриол, магнофлорин (корень женьшеня).
13. Гамма-токотриенол (бурый рис).
14. Витамин B (белое мясо, хлеб, овес, бобовые, ячмень, шампиньоны, арахис, грецкий орех).
15. Витамин Д.

Гликация

Гликация

Гликация – необратимый процесс неферментативных реакций между белком, сахарами и кислородом, который приводит к нарушению строения и функций белка.

В детоксикации конечных продуктов гликирования (AGEs) решающую роль играют:

• глиоксалазная система;
• активность рецепторов RAGE;
• зависимая от RAGE активация провоспалительного транскрипционного фактора NF-κB.

Связывание RAGE с их лигандами AGEs может запускать сигнальные пути, способствующие старению и развитию различных возрастных патологий, в частности ожирения, диабета II типа, аутоиммунных и нейродегенеративных заболеваний, хронического воспаления.

Старение

Подавляют гликацию:

• ограничение простых углеводов;
• бенфотиамин;
• Р-5-Р;
• карнозин;
• коэнзим Q10;
• таурин;
• астаксантин;
• зеленый чай (+ стимулирует выработку коллагена);
• экстракт имбиря, душистого перца, корицы, гвоздики, шалфея, майорана и розмарина;
• альфа-липоевая кислота (активирует редуктазу, которая разрушает AGE).

Воспаление

Хроническая воспалительная реакция тканей организма является одной из известных причин старения/закисления. На клеточном уровне воспалительный ответ инициируют сигнальные пути, связанные с активностью транскрипционного фактора NF-κB.

NF-κB принимает участие в формировании иммунитета, регуляции синтеза цитокинов, факторов роста. Активация NF-κB инициирует экспрессию генов, участвующих в воспалении, антимикробных генов, а также повышает активность генов антиоксидантных ферментов, например SOD. С возрастом происходит повышение активности NF-κB, что приводит к хроническому воспалению, оксидативному стрессу и развитию возрастных заболеваний.

Сенесценция также является одной из причин воспалительного старения (inflammaging) за счет выбрасываемых сенесцентными клетками провоспалительных цитокинов.

Воспаление инициируют:

• ожирение;
• инсулинорезистентность;
• непереносимость нутриентов;
• очаги хронической инфекции;

Общий воспалительный фон снижают:

• куркумин;
• экстракт брокколи;
• босвеллия;
• мелатонин.

NAD+ и воспаление

Никотинамид (коферментная форма амида никотиновой кислоты) является предшественником динуклеотида аденина никотинамида NAD и играет существенную роль в повышении выживания клетки:

1. Модулирует клеточный метаболизм, пластичность, воспалительную функцию клетки и удлиняет ее жизненный цикл.
2. Увеличивает продолжительность жизни фибробластов (молодость коллагена).
3. Поддерживает высокий уровень митохондриального мембранного потенциала.
4. Активирует сиртуины.

Стимулируют NAD+:

• физические нагрузки;
• голодание;
• ограничение калорий;
• сауна;
• ресвератрол;
• литий;
• янтарная кислота;
• кора муравьиного дерева.

Сенесценция

Cенесцентные клетки

Сенесценция – это состояние клетки, для которого характерны длительная и необратимая остановка клеточного цикла.

Сенесцентные клетки влияют на соседние, активируют клетки иммунной системы, вызывают хроническое воспаление и запускают другие процессы за счет секретирования факторов SASP:

1. Связывающихся с рецепторами: цитокины, хемокины и ростовые факторы.
2. Прямого действия: матриксные металлопротеазы (ММР-1, ММР-10, ММР-3) и сериновые протеазы (тканевый активатор плазминогена (tPA) и урокиназный активатор плазминогена (uPA)).
3. Выполняющих регуляторные функции: ингибиторы металлопротеаз (TIMP), ингибитор активатора плазминогена (PAI) и белки, связывающие инсулиноподобный фактор роста (IGFBP).

Некоторые из этих молекул являются постоянными составляющими SASP и используются в качестве маркеров сенесценции, например, IL-6 и IL-8. Постепенное накопление сенесцентных клеток в тканях ускоряет старение организма. Их количество в молодом организме регулируется иммуноклиренсом, способность к которому угасает с возрастом из-за старения иммунной системы. Существуют экспериментальные доказательства, что искусственная элиминация сенесцентных клеток приводит к замедлению развития возрастных патологий скелетных мышц, жировой ткани и увеличению продолжительности жизни животных.

Сенолитики и сеностатики

Особенности сенолитиков и сеностатиков:

1. UBX0101 (сенолитик, ингибитор взаимодействия р53 (регулятор клеточного цикла) и MDM2) – II фаза клинических исследований.
2. Комбинация из дазатиниба (противоопухолевый препарат) и кверцетина – I фаза клинических исследований.
3. Физетин (полифенол) – II фаза клинических исследований; содержится в овощах и фруктах (огурцы, хурма, репчатый лук, яблоки, персики, киви, клубника).
4. Куркумин (полифенол) – I фаза клинических исследований.
5. Навитоклакс – ингибитор белков группы Bcl-2.
6. Сероводород – повышение уровня H2S путем сокращения потребляемого с пищей метионина может оказаться легкодоступной стратегией снижения уровня сенесценции.
7. Глюкорафанин (брокколи и кудрявая капуста).
8. Токотриенолы.
9. Пиперлонгумин (длинный перец).
10. Нарингенин (грейпфрут).
11. Кемпферол (каперсы).
12. Ресвератрол (красное вино, клюква).
13. Флороглюцин (водоросли).
14. Гинзенозиды (женьшень).
15. Олеуропеин (оливковое и аргановое масло).
16. Спермидин (печень курицы, зеленый горошек, кукуруза).

FOXO (фактор транскрипции)

Сверхактивация FOXO связана с увеличением продолжительности жизни, стрессоустойчивостью модельных животных. Полиморфизмы в генах, кодирующих FOXO1a, FOXO3a у человека, ассоциированы с долголетием. Аллель G полиморфизма rs2802292 снижает старческую смертность, связанную с заболеваниями сердечно-сосудистой системы.

В стрессовых условиях FOXO индуцируется и вызывает экспрессию генов клеточной защиты:

• ген белка теплового шока Hsp70;
• ген репарации ДНК GADD45;
• гены аутофагии LC3B, Gabarapl1 и Atg12;
• лизосомальный ген Lamp1;
• гены убиквитин-протеасомного пути распада белков.

Активаторы FOXO:

• ресвератрол (виноград, клюква);
• кверцетин (каперсы, ягоды, брокколи, лук);
• лютеолин (морковь, капуста, артишоки, чай, сельдерей);
• куркумин;
• апигенин (сельдерей, лук, апельсины);
• зеленый чай.

Сиртуины – семейство никотинамид аденин динуклеотид NAD+-зависимых ферментов, обладающих деацетилазной и АДФ- рибозилтрансферазной активностью.

Сирутин

С точки зрения детерминации долгожительства наибольший интерес представляют SIRT1:

1. Активность SIRT1 увеличивается при нарастании внутриклеточного соотношения NAD+/NADH.
2. Низкая активность связана с сахарным диабетом II типа, ожирением, нейродегенеративными расстройствами и раком.
3. Регулирует апоптоз.
4. Экспрессия SIRT1 уменьшает количество маркеров старения.
5. SIRT6 стимулирует активность различных белков репарации ДНК в ответ на стресс.
6. Снижают лептинорезистентность.
7. Ингибируют mTOR и ИФР-1.
8. Повышают чувствительность VDR к метаболитам витамина Д.
9. Повышают чувствительность к эстрогенам.

В плане активации сиртуинов полезен гормезис – стимулирующее действие умеренных доз стрессоров; стимуляция какой-либо системы организма внешними воздействиями, имеющими силу, недостаточную для проявления вредных факторов (интенсивные упражнения, холод/тепло (обливания, сауна), учеба, умственная нагрузка).

Другие способы активации:

• никотинамида рибозид;
• интервальное питание, ограничение калорий;
• готу кола, кора муравьиного дерева;
• кверцетин, зеленый чай;
• цинк, куркумин, альфа-липоевая кислота;
• берберин, ресвератрол, физетин;
• витамин Д3;
• ликопин (томатный сок, гуава, помидоры, папайя, арбуз, розовый грейпфрут, хурма).

Klotho – мембранные корецепторы факторов роста фибробластов (FGF), которые регулируют уровень гормона роста, ИФР-1 и чувствительность тканей к инсулину.

При отключении гена Klotho у мышей появляются признаки ускоренного старения (остеопороз, атеросклероз, эмфизема легких и повреждения почек). Сверхэкспрессия гена Klotho увеличивает продолжительность жизни.

AMPK – клеточная протеинкиназа, контролирующая внутриклеточный энергетический баланс.

Фермент активируется при повышении соотношения АМФ/АТФ при голодании, нарушении митохондриального дыхания, гипоксии, обеспечивает утилизацию глюкозы, препятствует инсулинорезистентности.

Активаторы AMPK:

• низкокалорийное и интервальное питание;
• аэробные нагрузки;
• альфа-липоевая кислота;
• зеленый чай, куркумин, ресвератрол, кверцетин, берберин, цинк, карнитин, глюкозамин, креатин, коэнзим Q10, красный рис, грибы рейши, корица, оливковое масло, омега-3, соя, женьшень, яблочный уксус.

ДНК

Репарация ДНК

Многие синдромы ускоренного старения вызваны мутациями генов, кодирующих ферменты распознавания и репарации повреждений ДНК:

• синдром Вернера (ген WRN);
• пигментная ксеродерма;
• синдром Коккейна (ген CSA, CSB);
• атаксия-телеангиэктазия (ген ATM);
• синдром Секеля (ген ATR);
• синдром хромосомных поломок Ниймеген (ген NBS1).

Сон

Здоровый сон принципиально важен для адекватного функционирования организма, его недостаток влечет:

• изменение клеточного цикла;
• нестабильность генома;
• снижение активности теломераз;
• эпигенетические модификации различных генов;
• нарушение процесса протеостаза;
• митохондриальную дисфункцию;
• истощение пула стволовых клеток;
• нарушение межклеточной коммуникации;
• нарушение солевого обмена.

Anti-aging

Стратегия anti-aging

Для замедления старения рекомендовано:

• ограничение белка и простых углеводов;
• ограничение метионина, лейцина, изолейцина, валина, триптофана;
• ограничение калорий (PGC1, mTOR, ИФР-1, SIRT1 и AMPK);
• ощелачивающее питание;
• средиземноморский тип питания;
• оптимальный питьевой режим;
• физическая активность;
• сон;
• работа со стрессом, позитивное мышление;
• поддержание оптимального веса;
• активная мозговая деятельность, поддержание социальных связей;
• отказ от табака и курения;
• санация очагов инфекции;
• нутрицевтики.

Таким образом, антиэйджинг – перспективное направление медицины, призванное предотвратить развитие возраст-зависимых заболеваний и обеспечить активное долголетие, т. е. социально-экономическое, физическое и психологическое благополучие старшего поколения.