Получив образование в Московском авиационном институте (МАИ) и став инженером, он зарабатывал на жизнь тем, что писал и делал сценарии мультфильмов.
В дополнение к детским книгам Успенский писал стихи и театральные сценки из цикла о Чебурашке, «Крокодил Гена и его друзья».
Но Эдуард Успенский начинал как эстрадный автор совместно с Феликсом Камовым. В 1965 году по предложению артистов А. Лившица и А. Левенбука они стали сотрудничать с профессиональной эстрадой. Писали интермедии, юморески, стихотворные фельетоны. Хотя авторы нередко использовали обычные эстрадные темы, производственные и бытовые, но одаренность, вкус, умение найти свой взгляд на предмет, своеобразные решения делали их репертуар не только интересным для эстрады, но и самоценными литературными произведениями. Авторы пародийно использовали форму притчи («Небесная канцелярия»), сказочно-пародийную форму («Тридесятая столовая». «Пойди туда- не знаю куда», «Видимо-невидимо»). Произведения Камова и Успенского составили значительную часть сольной программы Лившица и Левенбука «Пиф-паф, или Сатирические выстрелы по промахам». Юморески Камова и Успенского исполняли Б. Брунов. Р. Романов и др. Совместно писали для эстрады до конца 60-х гг.
Первая книга Успенского про Дядю Фёдора «Дядя Фёдор, пёс и кот» была опубликована в 1974 году. Главным героем был шестилетний мальчик, которого звали дядей Фёдором за то, что он был очень самостоятельным. После того, как родители запретили ему оставить в квартире говорящего бездомного кота Матроскина, дядя Фёдор ушёл из дома. Вместе с Матроскиным и псом Шариком они поселились в деревне Простоквашино. Найдя клад, они смогли купить трактор, ездящий на супе и картошке. По книге были сняты малоизвестный мультфильм «Дядя Фёдор, пёс и кот», а также три популярных мультипликационных фильма: «Трое из Простоквашино», «Каникулы в Простоквашино» и «Зима в Простоквашино».
Язык произведений Успенского — эклектическая стилевая смесь, лексически неоднородная и напоминающая язык массовой городской культуры. Юмор — эксцентричный, основанный на перевертыше, парадоксе, алогизме.
Являлся председателем жюри премии «Заветная мечта». Также в 1986 году был членом жюри в первых играх возрождённой Высшей лиги КВН.
Эдуард Успенский был одним из создателей передач «Спокойной ночи, малыши!», «АБВГДейка», «Радионяня», а также программы об авторской песне «В нашу гавань заходили корабли», которая в 2000 году была отмечена премией ТЭФИ.
В 2007—2008 годах входил в Высший Совет политической партии «Гражданская сила».
В 2010 году Успенскому была присуждена премия имени Корнея Чуковского, учреждённая для детских писателей, в главной номинации «За выдающиеся творческие достижения в отечественной детской литературе».
Скончался 14 августа 2018 года в частном доме, в деревне Пучково, входящей в Троицкий административный округ Москвы. Похоронен на Троекуровском кладбище.